Ngày 22 tháng 6 năm 2005, Tổng thống Thabo Mbeki bổ nhiệm bà Phumzile Mlambo-Ngcuka đảm đương vai trò phó Tổng thống Nam Phi. Ngay sau khi việc bổ nhiệm được công bố, bà đã bị những người ủng hộ cựu Tổng thống Zuma phản đối trong một cuộc biểu tình ở KwaZulu-Natal.[4]

Vào tháng 12 năm 2007, bà bị loại khỏi Ủy ban điều hành quốc gia của ANC sau khi các đại biểu là đảng viên quyết định bầu một ứng viên khác, vốn ủng hộ cựu Tổng thống Zuma.[5]

Tổng thống Mbeki từ chức vào tháng 9 năm 2008 sau khi Ủy ban điều hành quốc gia phản đối các cáo buộc của Mbeki trong việc truy tố Jacob Zuma về các hoạt động phạm pháp, quyết định phế truất ông. Vào ngày 23 tháng 9, sau sự kiện này, hầu hết nội các Nam Phi đã từ chức, Mlambo-Ngcuka cũng thuộc số này.[6]

Mlambo-Ngcuka gia nhập COPE vào cuối tháng 2 năm 2009.[7]